Паразитарные инфекции: гельминты

Инфекционные болезни
Медицинская информация достоверна!
Игорь Лукьяненко
Врач-невролог, нейробиолог, аллерголог-иммунолог.
Подробнее об эксперте

Многие паразитические простейшие и гельминты синтезируют необычные структуры гликанов и гликансвязывающие белки (GBP), которые часто являются антигенными и участвуют в инвазии и паразитировании хозяина.

Простейшие паразиты развили уникальный образ жизни: они перемещаются между насекомыми-переносчиками и позвоночными хозяевами, сталкиваясь с чрезвычайно суровыми условиями, специально разработанными для сдерживания микробных захватчиков. Их стратегии выживания от вторжения в клетки хозяина до обмана его иммунной системы, поразительны, но не безобидны.

Общие сведения о паразитарных инфекциях

Общие сведения о паразитарных инфекциях

Паразитизм можно определить как состояние, при котором один организм (паразит) либо наносит вред своему хозяину, либо каким-то образом живет за счет хозяина, не причиняя ему значительного ущерба. Паразиты поражают миллионы людей во всем мире и вызывают огромные страдания и смерть, особенно в менее развитых странах. Во всем мире ежегодно несколько миллионов человек умирают от паразитарных заболеваний, причем основная часть этих смертей происходит от малярии и простейших паразитов. Россия в этом плане не является исключением.

Исследования в области гликобиологии и биохимии паразитов важны из-за этих глобальных проблем со здоровьем человека. Кроме того, мы можем получить важные новые сведения о молекулярной патологии, изучая такие организмы, которые эволюционировали, чтобы обманывать и компрометировать иммунную систему инфицированных животных и человека с большим успехом. Тем не менее, гликобиология паразитов может вызывать разочарование из-за трудностей с получением достаточного количества материала для изучения и сложности проведения экспериментов in vitro. Кроме того, многие паразиты имеют специфических первичных и промежуточных хозяев, что затрудняет изучение всех стадий жизненного цикла.

Некоторые из основных паразитарных заболеваний, поражающих людей и животных, перечислены в двух основных категориях:

  1. Вызываемые простейшими (одноклеточными организмами).
  2. Вызываемые гельминтами (червями / многоклеточными).

К основным простейшим паразитам относятся виды:

  • Plasmodium (вызывающие малярию); 
  • Entamoeba histolytica (вызывающие амебиаз); 
  • Виды Leishmania (вызывающие лейшманиоз); 
  • Виды Trypanosoma (вызывающие сонную болезнь и болезнь Шагаса).

Паразитические черви (гельминты) живут в тканях вне клеток и развили множество инфекционных и защитных путей, включающих сложные гликоконъюгаты и их распознавание. Некоторые из основных паразитарных гельминтов включают:

  • нематод, таких как Ascaris lumbricoides;
  • трематод, таких как Schistosoma mansoni (вызывающих шистосомоз);
  • цестод или ленточных червей, таких как Taenia solium (вызывающих таениоз).

Часто бывает трудно изучать паразитов, потому что, по определению, большинству из них для выживания требуются животные-хозяева, а паразитов невозможно выращивать самостоятельно. Однако новые захватывающие результаты демонстрируют, что гликоконъюгаты очень важны в жизненных циклах и патологии большинства основных паразитов. Некоторые из паразитических простейших и гельминтов полагаются на гликансвязывающие белки GBP в организме хозяина для продвижения своего паразитизма, и они разработали интригующие стратегии для подавления антигликанового иммунитета хозяина.

Опасное заблуждение

Опасное заблуждение

Неверное представление о паразитах, соседствующих с человеком и угрожающих его здоровью, приводит к многим заблуждениям и вредным мифам. К примеру, некоторые люди полагают, что паразиты обитают где-то далеко, вне благоустроенной, сияющей чистотой, квартиры. Ошибка. Паразиты везде, и у многих они (в какой-то из многочисленных форм) уже есть, при чем, давно, многие люди живут с ними всю жизнь, не подозревая об их присутствии. Случаев много и все они разные. Немного забегая вперед, хочется отметить, что полностью защитить себя от этой заразы практически невозможно, вывести их полностью из организма, скорее всего, тоже. Но, что известно наверняка, можно научиться сосуществовать с ними, создать условия, препятствующие бурному развитию их колоний.

Подобная защита многофакторная, зависит от многих составляющих, в первую очередь от иммунной системы, микрофлоры человека, образа жизни, вопросов правильного, рационального питания и многого другого. Здесь следует добавить, что именно от этих непрошенных гостей нашего тела берут начало многие, если не сказать, что большинство, серьезные патологии, включая нейропатии, нейродегенеративные заболевания, психиатрические расстройства. Паразитарные формы поражают все органы систем человеческого организма. Форм этих много. Начнем с основной, наиболее известной, что называется «у всех на устах» — с гельминтов. В следующем обзоре рассмотрим простейших, т.к. на их долю приходится наибольшее число паразитарных заболеваний, а также отправных моментов на пути к губительным патологическим состояниям, включая нейропатологии.

Гельминты: патогенез и защита

Гельминты: патогенез и защита

Гельминты/черви – одни из самых распространенных паразитов в мире. Они принадлежат к двум основным группам животных: плоские черви или платигельминты (двуустки и ленточные черви) и круглые черви или нематоды. Все они относительно большие, а некоторые очень большие, превышающие один метр в длину.

Их тела имеют хорошо развитые системы органов, особенно репродуктивные, и большинство гельминтов являются активными кормильцами, впрочем, как и кормленцами, если подойти к теме с иронией. Тела плоских червей сплющены и покрыты плазматической мембраной, тогда как круглые черви имеют цилиндрическую форму и покрыты жесткой кутикулой. Плоские черви обычно являются гермафродитами, тогда как круглые черви – разнополые. Впрочем, оба типа обладают огромной репродуктивной способностью.

Наиболее серьезные гельминтозные инфекции приобретаются в бедных тропических и субтропических районах, но некоторые (к сожалению, их предостаточно и в этом ограничивающем понятии «некоторые») также встречаются в развитых странах, отравляя жизнь населению с не меньшим постоянством, чем жителям экзотических стран. Другие, менее серьезные, инфекции распространены по всему миру. На подверженность инфекции влияют климат, гигиена, предпочтения в еде и контакт с переносчиками. Многие потенциальные инфекции устраняются защитными средствами хозяина, другие закрепляются и могут сохраняться в течение длительных периодов, даже лет. Хотя инфекции часто протекают бессимптомно, может возникнуть серьезная патология. Поскольку черви большие и часто мигрируют по организму, они могут повреждать ткани хозяина непосредственно своей активностью или метаболизмом – продуктами своей жизнедеятельности. Повреждение также происходит косвенно в результате защитных механизмов хозяина. Могут быть затронуты все системы органов.

Защита хозяина может действовать через неспецифические механизмы резистентности и специфические иммунные реакции. Опосредованные антителами, клеточные и воспалительные механизмы способствуют устойчивости. Тем не менее, многие черви успешно избегают защиты хозяина различными способами и могут выжить перед лицом эффективных ответных действий хозяина.

Инфекция

Передача инфекции. Гельминты передаются человеку самыми разными путями. Самый простой – при случайном попадании в организм инфекционных яиц (аскарид, эхинококков, энтеробий, трихурид) или личинок (некоторых анкилостомов). У других червей есть личинки, которые активно проникают в кожу (анкилостомы, шистосомы, стронгилоидеи). В некоторых случаях для заражения требуется: 

  • промежуточный вектор-хозяин; 
  • промежуточный переносчик передает инфекционные стадии, когда он кусает хозяина, чтобы полакомиться кровью (членистоногие переносчики филяриозных червей); 
  • личинки содержатся в тканях промежуточного хозяина и попадают внутрь, когда человек съедает этого хозяина (клонорхис у рыб, ленточные черви у мяса животных и рыбы, трихинелла в мясе). 

Таким образом, уровень заражения людей зависит от стандартов гигиены (поскольку яйца и личинки часто передаются с мочой или калом), от климата (который может способствовать выживанию инфекционных стадий), от способов приготовления пищи и от степени воздействия насекомых-переносчиков.

Факторы хозяина, влияющие на восприимчивость

Поведение человека является основным фактором, влияющим на восприимчивость к инфекции. Если в окружающей среде присутствуют инфекционные стадии гельминтов, то определенные способы поведения, особенно в отношении гигиены и питания, приведут к большим проблемам – повышенному риску заражения. 

Поскольку гельминты, за редким исключением (стронгилоидеи, трихинеллы, некоторые личинки ленточных червей), не увеличивают свою численность путем репликации внутри одного и того же хозяина, уровень заражения напрямую связан с количеством встреченных стадий инфекции. Очевидно, что не каждое воздействие приводит к развитию зрелой инфекции. Многие инфекционные организмы погибают под действием неспецифических защитных механизмов хозяина. Из тех, которые действительно укореняются, многие уничтожаются или устраняются с помощью специальных средств защиты. Таким образом, количество червей, присутствующих в любой момент времени, представляет собой динамический баланс между скоростью заражения и эффективностью защиты. Этот баланс (который отражает общую восприимчивость хозяина) изменяется в результате изменений в поведении и способности хозяина проявлять формы защиты:

  1. Дети более восприимчивы ко многим гельминтам, чем взрослые, и часто являются наиболее сильно инфицированным слоем населения.
  2. Ослабление иммунитета с возрастом также может привести к повышению уровня инфекции. Люди генетически различаются по своей способности противостоять инфекции, и хорошо известно, что в инфицированных популяциях некоторые люди предрасположены к более тяжелым инфекциям, чем другие.
  3. Изменения в рационе питания могут повлиять на восприимчивость, как и гормонально-иммунные изменения, сопровождающие беременность и лактацию. 
  4. Важной причиной повышенной восприимчивости является подавление иммунитета, которое сопровождает одновременные инфекции некоторыми другими патогенами и развитие определенных опухолей.
  5. Аналогичным образом, иммуносупрессивная терапия (облучение, иммунодепрессанты) может повысить восприимчивость к заражению гельминтами.
  6. Особую опасность у пациентов с ослабленным иммунитетом представляет развитие диссеминированного стронгилоидоза, при котором большое количество личинок развивается в организме в результате аутоинфекции от относительно небольшого количества взрослых Strongyloides stercoralis.

Интересно, что вирус иммунодефицита человека не приводит к общему повышению восприимчивости к заражению гельминтами.

Факторы, влияющие на восприимчивость к паразитам

Способность хозяев контролировать инфекцию компенсируется способностью паразитов избегать защиты хозяина и повышать свою выживаемость. В дополнение к их способности уклоняться от специфической иммунной защиты, на многих червей не влияют попытки хозяина ограничить их активность или уничтожить их просто потому, что их много и они большие и подвижные. Многие важные виды достигают нескольких сантиметров в длину или диаметре (аскариды, анкилостомы, эхинококковые кисты, трихуриды), а другие могут превышать один метр в длину (ленточные черви). Один только размер выводит из строя многие защитные механизмы, как и жесткая кутикула взрослых круглых червей. Способность червей активно перемещаться по тканям позволяет им избегать очагов воспаления.

Многие патогенные последствия глистных инфекций связаны с размером, перемещением и долговечностью паразитов, поскольку хозяин подвергается длительному повреждению и иммунной стимуляции, а также чисто физическим последствиям заселения крупными инородными телами.

Патогенез

Патогенез

Прямой ущерб от деятельности червей

Наиболее очевидными формами прямого повреждения являются те, которые возникают в результате закупорки внутренних органов или воздействия давления, оказываемого растущими паразитами. Крупные аскариды или ленточные черви могут физически блокировать кишечник, и это может произойти после некоторых форм химиотерапии. Мигрирующие аскариды могут также блокировать желчный проток. Гранулемы, которые образуются вокруг яиц шистосом, могут блокировать кровоток через печень, и это может привести к патологическим изменениям в этом органе и в других местах. Закупорка лимфотока связана с присутствием взрослого вучерерия в лимфатических сосудах.

Атрофия давления характерна для личиночных инфекций ленточных червей (эхинококковая киста, личинка Echinococcus granulosus), когда паразит растет в виде большой заполненной жидкостью кисты в печени, головном мозге, легких или полости тела. Многоочаговые гидатидные кисты, вызванные Echinococcus multilocularis, имеют различную форму роста, метастазируют в органах и вызывают некроз. Личинки Taenia solium, свиного ленточного червя, часто развиваются в центральной нервной системе (ЦНС) и глазах. Некоторые из неврологических симптомов возникающего состояния, называемые цистицеркоз вызывается давлением, оказываемым кистами.

Кишечные черви вызывают различные патологические изменения в слизистой оболочке, некоторые из которых отражают физическое и химическое повреждение тканей, другие являются результатом иммунопатологических реакций. Анкилостомы (Ancylostoma и Necator) активно высасывают кровь из капилляров слизистой оболочки. Антикоагулянты, выделяемые червями, вызывают длительное кровотечение из ран, что приводит к значительной кровопотере. Тяжелые инфекции у истощенных хозяев связаны с анемией и потерей белка. Энтеропатии с потерей белка также могут быть результатом воспалительных изменений, вызванных другими кишечными червями.

Отвлечение питательных веществ хозяина в результате конкуренции со стороны червей, вероятно, не имеет значения, но вмешательство в нормальное пищеварение и всасывание вполне может усугубить недостаточное питание. Солитер Diphyllobothrium latum может вызывать дефицит витаминов В-группы, в частности – В12 из-за прямого его поглощения.

Многие гельминты совершают обширные миграции через ткани организма, которые как непосредственно повреждают ткани, так и вызывают реакции гиперчувствительности. Наиболее пораженными органами являются кожа, легкие, печень и кишечник. Петехиальные кровоизлияния, пневмонит/пульмонит, эозинофилия, крапивница и зуд, органомегалия и гранулематозные поражения являются одними из признаков и симптомов, возникающих во время этих миграционных фаз.

Питание червей тканями хозяина является важной причиной патологии, особенно когда оно вызывает гиперпластические и метапластические изменения в эпителии. Например, инфекции печеночной двуустки приводят к гиперплазии эпителия желчных протоков. Хронические воспалительные изменения вокруг паразитов (например, гранулемы вокруг яиц шистосом в стенке мочевого пузыря) связаны с неоплазией, но природа связи неизвестна.

Непрерывное выделение живыми червями выделительно-секреторных материалов, многие из которых, как известно, оказывают прямое воздействие на клетки и ткани хозяина, также может способствовать патологиям.

Косвенный ущерб от реакции хозяина

Как и в случае со всеми инфекционными организмами, невозможно отделить патогенные эффекты, вызванные исключительно механическим или химическим повреждением тканей, от тех, которые вызваны иммунным ответом на паразита. Все гельминты являются «инородными телами» не только в том смысле, что они большие и инвазивные, но и в иммунологическом смысле: они антигенны и, следовательно, стимулируют иммунитет. Отличную иллюстрацию этой взаимосвязи между прямым и косвенным повреждением можно увидеть в патологии, связанной с шистосомными инфекциями, особенно с Schistosoma mansoni. Гранулематозные реакции на яйца, попавшие в печень, на основе гиперчувствительности вызывают физическое препятствие кровотоку, что приводит к патологии печени. Воспалительные изменения, вызванные гиперчувствительностью, вероятно, также способствуют закупорке лимфатических путей, связанной с филяриозными инфекциями (Brugia, Wuchereria).

Иммуноопосредованные воспалительные изменения происходят в коже, легких, печени, кишечнике, ЦНС и глазах, когда черви мигрируют через эти структуры. Системные изменения, такие как эозинофилия, отек и боль в суставах, отражают местные аллергические реакции на паразитов. Патологические последствия иммуноопосредованного воспаления отчетливо проявляются при кишечных инфекциях (особенно при стронгилоидных и трихинеллезных инфекциях). Развиваются структурные изменения, такие как атрофия ворсинок. Проницаемость слизистой оболочки изменяется, в просвете кишечника скапливается жидкость, и время прохождения через кишечник сокращается. Длительные изменения этого типа могут привести к энтеропатии с потерей белка. Воспалительные изменения, которые сопровождают прохождение яиц шистосом через стенку кишечника, также вызывают тяжелую патологию кишечника. Тяжелые инфекции власоглавом Trichuris в толстой кишке могут привести к воспалительным изменениям, что приводит к потере крови и выпадению прямой кишки.

Тяжесть этих косвенных изменений является результатом хронического характера инфекции. Тот факт, что многие черви чрезвычайно долговечны, означает, что многие воспалительные изменения становятся необратимыми, вызывая функциональные изменения в тканях. Тремя примерами являются гиперплазия желчных протоков при длительных инфекциях печени, вызванных двуусткой, обширный фиброз, связанный с хроническим шистосомозом, и атрофия кожи, связанная с онхоцеркозом. Тяжелая патология также может возникнуть, когда черви попадают в аномальные участки тела.

Защита от инфекции

Защита от инфекции

Неспецифическая резистентность

Инфекционным стадиям, пытающимся проникнуть через рот или через кожу, противостоят те же неспецифические защитные механизмы, которые защищают людей от вторжения других патогенов. После приема внутрь паразиты должны пережить прохождение через кислый желудок, чтобы достичь тонкой кишки. Естественные паразиты человека приспособлены для этого, но оппортунистические паразиты могут быть убиты.

Аналогичным образом, естественные паразиты адаптированы к условиям окружающей среды кишечника (и во многих случаях требуют их в качестве сигналов для развития), но случайные паразиты могут счесть их неподходящими. Проникновение в стенку кишечника может вызвать воспалительные реакции, которые обездвиживают и убивают червя. Это само по себе может привести к серьезной патологии (как при инфекции Анизакиса). Черви, проникающие через кожу, должны выживать в кожных выделениях, проникать в слои эпидермиса и избегать воспалительного захвата в дерме. Заражение людей личинками анкилостомов собак и кошек (Ancylostoma spp.) приводит к дерматиту и «ползучей сыпи», поскольку черви становятся очагом воспалительных реакций, которые образуют следы на коже.

Попав в ткани, черви нуждаются в правильной последовательности сигналов окружающей среды для созревания. Отсутствующие или неполные сигналы представляют собой форму неспецифической резистентности, которая может частично или полностью предотвратить дальнейшее развитие. Однако паразит может не погибнуть. Действительно, длительное выживание на личиночной стадии может привести к патологии из-за продолжающейся воспалительной реакции (например, токсокарной инфекции).

Специфический приобретенный иммунитет

Нет сомнений в том, что специфический иммунитет отвечает за наиболее эффективные формы защиты хозяина, хотя разграничительную линию между неспецифическими и специфическими механизмами трудно провести с точностью. Все гельминты стимулируют сильные иммунные реакции, которые можно легко обнаружить путем измерения специфических антител или клеточного иммунитета. Хотя эти реакции полезны для диагностики инфекции, они часто не являются защитными.

Высокая распространенность гельминтозов в эндемичных районах (иногда приближающаяся к 100 процентам) и тот факт, что люди могут оставаться инфицированными в течение многих лет и могут легко заразиться повторно после излечения химиотерапией, свидетельствуют о том, что защитный иммунитет против гельминтов у людей слаб или отсутствует. Тем не менее, определенная степень иммунитета, по-видимому, действует, поскольку интенсивность инфекции часто снижается с возрастом, и многие люди в эндемичных районах остаются паразитологически отрицательными и / или клинически нормальными.

Данные лабораторных исследований дают некоторые подсказки относительно задействованных механизмов. Антитела, которые связываются с поверхностными антигенами, могут фокусировать эффекторы, опосредованные комплементом или клетками, которые могут повредить червя. Макрофаги и эозинофилы являются основными цитотоксическими эффекторными клетками, а IgM, IgG и IgE являются важными иммуноглобулинами. Антитела могут также блокировать ферменты, выделяемые червем, тем самым препятствуя его способности проникать в ткани или питаться.

Воспалительные изменения могут концентрировать эффекторные клетки вокруг червей, а высвобождение клеточных медиаторов может затем отключить и убить червя. Инкапсуляция пойманных в ловушку червей воспалительными клетками также может привести к гибели червя, хотя это не всегда так. Кишечные черви могут быть вытеснены структурными и физиологическими изменениями, которые происходят в кишечнике во время острого воспаления. Давно подозревалось, что IgE-опосредованные реакции гиперчувствительности с участием тучных клеток и базофилов способствуют этому процессу, но доказательства все еще косвенные. Несмотря на обилие IgA в просвете кишечника, нет убедительных доказательств того, что он участвует в защитном иммунитете у людей, хотя некоторые полевые и лабораторные данные свидетельствуют об этом.

Избегание защиты хозяина

Избегание защиты хозяина

Несмотря на их иммуногенность, многие гельминты выживают в течение длительного времени в организме своих хозяев. Некоторые из причин уже упоминались (размер, подвижность), но теперь мы знаем, что черви используют множество сложных устройств, чтобы сделать защиту хозяина неэффективной. Некоторые черви (шистосомы) маскируют свою внешнюю поверхность, приобретая молекулы хозяина, которые снижают их антигенность, внутренние изменения мембраны также делают этих червей устойчивыми к иммунной атаке.

Филяриозные нематоды накапливают сывороточный альбумин на своей кутикуле, который может действовать как маскировка. Многие черви выделяют вещества, которые угнетают функцию лимфоцитов, инактивируют макрофаги или переваривают антитела. Личиночные цестоды, по-видимому, продлевают свое выживание, вырабатывая антикомплементарные факторы, которые защищают их внешние слои от литической атаки. Известно, что антигенные вариации в строгом смысле не происходят, но многие виды демонстрируют специфическое для стадии изменение антигенов по мере их развития, и это явление может задержать развитие эффективных иммунных механизмов.

Все гельминты выделяют относительно большое количество антигенных материалов, и это объемное производство может отвлекать иммунные реакции или даже локально истощать иммунный потенциал. Ненужные антитела, вырабатываемые хозяином, могут блокировать активность потенциально защитных антител, как было показано в случае шистосомных инфекций.

Поразительно, что многие гельминтозные инфекции связаны со степенью подавления иммунитета, что может повлиять на специфическую или общую реакцию. Этому подавлению иммунитета было предложено много объяснений, включая перегрузку антигенами, конкуренцию антигенов, индукцию клеток-супрессоров и выработку специфических для лимфоцитов факторов-супрессоров. Снижение иммунной реакции может не только продлить выживание исходных инфицирующих видов червей, но и повысить восприимчивость хозяина к другим патогенам. Эпидемиологические данные также повышают вероятность того, что инфекции, приобретенные в раннем возрасте — до или вскоре после рождения — могут вызывать определенную форму иммунной толерантности, позволяя тяжелому глистному бремени накапливаться в организме.

Тонкость, с которой паразитические черви манипулируют иммунной системой хозяина, не только повышает их значение как патогенов, но и создает огромные проблемы для их контроля и уничтожения.

О том, как противостоять глистной инвазии можно посмотреть в наших следующих обзорах.

Список литературы:

  1. Brown HA, Neva FA: Basic Clinical Parasitology. Appleton-Century-Crofts, East Norwalk, CT, 1983 (Браун Х.А., Нева Ф.А. Основы клинической паразитологии. Эпплтон-Сенчури-Крофтс, Ист-Норуолк, Коннектикут, 1983 год)
  2. Crewe W (ed): Blacklock and Southwell’s Guide to Human Parasitology. 11th Ed. Chapman and Hall, London, 1990 (Крю У. (ред.): Руководство Блэклока и Саутвелла по паразитологии человека. 11-е изд. Чепмен и Холл, Лондон, 1990)
  3. Despommier DD, Karapelou JW: Parasite Life Cycles. Springer-Verlag, New York, 1988 (Деспомье Д. Д., Карапелу Ю.В.: Жизненные циклы паразитов. Springer-Verlag, New York, 1988)
  4. Despommier DD, Gwadz RW, Hotez PJ: Parasitic Diseases. 3rd Ed. Springer-Verlag, New York, 1995 (Деспомье Д.Д., Гвадз Р.В., Хотез П.Дж.: Паразитарные заболевания. 3-е изд. Springer-Verlag, New York, 1995)
  5. Manson-Bahr PEC, Bell DR: Manson’s Tropical Diseases. 19th Ed. Balliere Tindall, London, 1987 (Мэнсон-Бар ПЕК, доктор Белл: Тропические болезни Мэнсона. 19-е изд. Баллир Тиндалл, Лондон, 1987 год)
  6. Muller R, Baker JR: Medical Parasitology. JB Lippincott Company, Philadelphia, 1990 (Мюллер Р., Бейкер-младший: Медицинская паразитология. Джей Би Липпинкотт Компани, Филадельфия, 1990 год)
  7. Peters W, Gilles HM: A Colour Atlas of Tropical Medicine and Parasitology. 3rd Ed. Wolfe Medical Publications, London, 1989 (Петерс У., Жиль Х.М.: Цветной атлас тропической медицины и паразитологии. 3-е изд. Wolfe Medical Publications, Лондон, 1989 г.)
Игорь Лукьяненко

Врач-невролог, нейробиолог, аллерголог-иммунолог.

Оцените автора
История болезни.ру  - информация о заболеваниях
Добавить комментарий