Дистония: обновленные данные определения, клинической классификации и этиологии

Неврология
Медицинская информация достоверна!
Игорь Лукьяненко
Врач-невролог, нейробиолог, аллерголог-иммунолог.
Подробнее об эксперте

Множество разнородных двигательных расстройств от изолированных, локальных до системных и мультисистемных, объединено обобщающим термином – дистония (DYT). Клиническая картина варьируется от изолированной дистонии до мультисистемных расстройств, при которых дистония является лишь сопутствующим признаком.

Цель настоящего обзора – прояснение современного понимания часто встречающихся двигательных расстройств, собранных в единую группу, именуемую дистонии. Описание отдельных типов дистонии и клинические рекомендации будут опубликованы на нашем сайте в ближайшее время.

В прошлом определение, обозначение и классификации неоднократно уточнялись, адаптировались и расширялись, чтобы отразить новые результаты и расширить знания о клинической, этиологической и научной основе дистонии. В настоящее время дистонию предлагается классифицировать по двум осям:

  • Первая ось предлагает точные категории для клинической картины, сгруппированные по возрасту начала, распределению тела, временной структуре и связанным с ней признакам.
  • Вторая, этиологическая, ось различает патологические находки, а также модели наследования, способ приобретения или неизвестную причинно-следственную связь.

Кроме того, в этой статье проиллюстрированы недавние рекомендации относительно терминологии и номенклатуры наследственных форм дистонии и связанных с ними синдромов.

Введение

Введение

Дистония (DYT) является третьим по распространенности двигательным расстройством после болезни Паркинсона и эссенциального тремора. Международные усилия по подбору пациентов, использованию и гармонизации рейтинговых шкал, расширению научных знаний об этиологии и патофизиологии, новых терапевтических подходах и, что не менее важно, вовлечении самих пациентов, в последние годы изменили понимание и осведомленность о дистонии и связанных с ней синдромах. В свете ее широкой клинической и этиологической неоднородности становится очевидным, что подходящие определения, широко принятая и используемая номенклатура, а также единые классификации дистонических синдромов являются ключевым условием для:

  • эффективного общения в научном сообществе и с пациентами и лицами, осуществляющими уход;
  • помощи в постановке клинически и / или этиологически определенного диагноза;
  • обеспечения важной основы для изучения известных и вновь выявленных форм дистонии или синдромов с дистонией в качестве характерного признака.

Постоянное расширение знаний и данных вызывает необходимость адаптации к текущей номенклатуре и схемам классификации. В настоящем обзоре представлено самые последнее определения и согласованные обновления, касающиеся клинической классификации и этиологии этого расстройства.

Определение дистонии

Определение дистонии

О пациентах, страдающих «деформирующей мышечной дистонией», упоминалось ещё в 1911 году (Oppenheim 1911), таким образом, был введён термин дистония. У упомянутых пациентов были мышечные спазмы (быстрые и ритмичные), приводящие к скрученным позам, которые усиливались при ходьбе. Кроме того, симптомы носили прогрессирующий характер, а мышечный тонус колебался от гипотонического до тонического. Оппенгейм даже указал, что это расстройство относится к наследственному заболеванию. В последующие годы было описано множество пациентов с различными формами того, что сегодня назвали бы дистонией.

Тем не менее, с момента первого описания дистонии Оппенгеймом прошло более 60 лет, прежде чем в 1975 году состоялся Первый международный симпозиум по дистонии. Эта возможность была использована для переоценки клинических проявлений фокальной дистонии, таких как блефароспазм, спазматическая дисфония, кривошея, оромандибулярная дистония и судорога. В последующие годы было предложено определить дистонию как обобщающий термин для этих гетерогенных расстройств. Тем не менее, важной проблемой была разработка последовательного и систематического определения дистонии и связанных с ней синдромов, особенно при выявлении новых «генетических вкладов» и сложных фенотипов.

Быстро растущий объем информации о клинических проявлениях и этиологических факторах дистонии требовал частой корректировки определений. За последние ~ 35 лет было выявлено несколько ограничений предыдущих определений, и, основываясь на пересмотренное определение 2013 года появилась формулировка:

«Дистония – это двигательное расстройство, характеризующееся постоянными или прерывистыми сокращениями мышц, вызывающими ненормальные, часто повторяющиеся, движения, позы или и то, и другое. Дистонические движения, как правило, шаблонные, скручивающиеся и могут быть дрожащими. Дистония часто инициируется или усугубляется добровольными действиями и связана с активацией перенапряженных мышц». 

Идентификация растущего числа генов, связанных с дистонией, привела к дальнейшему уточнению классификации, чтобы облегчить установление конкретного диагноза, генетического тестирования и консультирования пациентов с дистонией. Эта самая последняя и используемая в настоящее время схема классификации сокращает количество концептуальных осей до двух, объединяя возраст начала и распределение тела в качестве клинических характеристик, что также включает временную модель и другие связанные с ней особенности. Вторая ось касается этиологии в отношении патологии нервной системы, а также наследования и других приобретений заболевания.

Клиническая классификация дистонии

Клиническая классификация дистонии

Набор из четырех дескрипторов должен использоваться для иллюстрации феноменологии дистонии, то есть:

  • возраст начала развития патологии;
  • локализация проявления;
  • временной паттерн;
  • связанные с расстройством особенности.

Возраст начала заболевания

По общему признанию, возраст начала заболевания имеет большое значение для установления диагноза конкретной формы дистонии, а также для консультирования и ухода за пациентами из-за его прогностической ценности. Дети, страдающие дистонией, с большей вероятностью имеют обнаруживаемую причину и тенденцию к генерализации дистонии, тогда как дистонические признаки во взрослом возрасте с большей вероятностью остаются очаговыми.

Наблюдение за тем, что разные фенотипы (совокупности признаков) присутствуют в разных возрастных группах, привело к использованию возраста начала заболевания в качестве номинальной классификации. В этом смысле в более ранних классификациях были предложены три возрастные группы:

  • детское (0-12 лет);
  • подростковая (12-20 лет);
  • взрослое начало (> 20 лет).

В следующих адаптациях еще более уточненные категории казались подходящими, поскольку, например, появление дистонии в возрасте до 1 года, скорее всего, связано с наследственным заболеванием.

Поэтому была предложена схема кластеризации возраста начала заболевания аналогично тому, как это делается для других неврологических расстройств:

  • младенчество (от рождения до 2 лет);
  • детство (3-12 лет);
  • подростковый возраст (13-20 лет);
  • ранняя взрослая жизнь (21-40 лет);
  • поздняя взрослая жизнь (> 40 лет).

Для некоторых типов дистонии возраст начала может охватывать два (или более) из этих кластеров, поскольку фенотипическая изменчивость не всегда может быть загнана в такие фиксированные границы. При сосредоточении внимания на моногенных формах дистонии для отдельных её форм наблюдаются свои возрастные кластеры.

Например, у DYT-TOR1A (торсионная дистония первого типа) средний возраст начала заболевания составляет 9 лет (детский возраст), тогда как возраст начала заболевания у DYT-GNAL (довольно редкое редкое аутосомно-рецессивное наследование дистонии) будет отнесен к верхней части группы раннего взросления со средним возрастом начала заболевания 38 лет.

При объединении форм моногенной изолированной дистонии средний возраст начала составляет от 6 до 38 лет, в то время как комбинированные формы колеблются от 0 до 40 лет с точки зрения возраста начала. Это дополнительно подчеркивает, насколько важно соотносить клиническое описание с возрастом пациента на момент начала заболевания, чтобы определить закономерности или определенные характеристики, которые помогут установить конкретный диагноз или лечение.

Локализация проявления

Дистонические признаки могут присутствовать в любой области тела. Обычно поражаются черепная и шейная области, гортань и туловище, а также конечности, либо по отдельности, либо в любой заданной комбинации.

Диагностика, а также эффективная терапия в значительной степени зависят от классификации симптоматических областей тела.

Несмотря на сложность и масштабы подтипов дистонии, эффективные методы лечения, включая пероральные препараты, ботулинический токсин и хирургические вмешательства, доступны для большинства пациентов.

Кроме того, клиническое описание пораженных областей может помочь предсказать двигательные симптомы в ходе заболевания. Характер распространения может меняться с течением времени, что приводит к вовлечению дополнительных дистонических областей.

Следующие классификации следует рассматривать в соответствии с последним консенсусным обновлением:

Фокальная дистония: поражается только одна область тела. Типичными примерами фокальных форм являются блефароспазм, оромандибулярная дистония, цервикальная дистония, дистония гортани и судорога писателя (писательский спазм). Цервикальная дистония считается формой фокальной дистонии, хотя по соглашению плечо может быть включено так же, как и шея.

Сегментарная: поражаются две или более смежных областей тела. Типичными примерами сегментарных форм являются: краниальная дистония (блефароспазм с поражением нижней части лица и челюсти или языка) или бибрахиальная дистония.

Мультифокальная: задействованы две или более несмежных (или смежных) областей тела.

Генерализованная дистония: поражены ствол и, по крайней мере, два других участка. Генерализованные формы с вовлечением ног отличаются от форм без вовлечения ног.

Гемидистония: задействовано больше областей тела, ограниченных одной стороной. Типичные примеры гемидистонии обусловлены приобретенными поражениями головного мозга в контралатеральном полушарии.

Временная модель

Признаки и тяжесть могут сильно колебаться с течением времени. Например, дистония может изменяться, что позволяет различать статические и прогрессирующие формы. Феноменология может демонстрировать кратковременную и суточную изменчивость и колебаться изо дня в день или в течение одного дня, как это наблюдается при дофамин-чувствительной дистонии.

Вариабельность фенотипа также позволяет отличать формы с постоянным возникновением, т.е. дистонию, специфичную для задачи или действия, или дистонию в состоянии покоя, от вызванных триггером переменных форм (например, пароксизмальной дистонии). Дополнительными факторами, изменяющими фенотип в дополнение к добровольным действиям и внешним триггерам, являются компенсаторные явления, антагонисты жестов (или облегчающие движения) или психологическое состояние. Клинически временная модель особенно важна для определения конкретного диагноза, а также вариантов лечения. Временная фенотипическая изменчивость может быть разделена на четыре группы:

Постоянный: описывает дистонию, присутствующую в течение дня примерно с одинаковой интенсивностью.

Приступообразный: эпизоды дистонии самоограничиваются и обычно вызываются триггером. После эпизода пациент возвращается в прежнее неврологическое состояние.

Суточные колебания: феноменология, тяжесть и наличие дистонии меняются в соответствии с очевидным циркадным ритмом.

Специфичные для действия: дистонические движения, которые присутствуют только при выполнении очень специфической задачи.

Сопутствующие признаки

Дистония может быть единственным фенотипом или может возникать в сочетании с другими двигательными расстройствами. Таким образом, формы дистонии в сочетании с миоклонусом, паркинсонизмом или другими двигательными расстройствами были названы определенными синдромами.

Ранее синдромы, проявляющиеся только при дистонии, считались «первичными». Термин «первичный» широко используется при других расстройствах, что означает либо то, что состояние представлено как первый признак, что оно является основной подгруппой, либо для описания того, что никаких других нарушений обнаружено не было.

Таким образом, рекомендуется использовать термины, которые однозначно описывают клиническую картину, не имея коннотации относительно этиологии заболевания. По этой причине и далее, выходя за рамки дихотомической схемы изолированной и комбинированной дистонии, было предложено использовать три термина, то есть изолированную, комбинированную и комплексную дистонию.

Изолированная дистония описывает фенотипы, где дистония является единственным моторным признаком, за исключением тремора.

В случае комбинированной дистонии другие двигательные расстройства, такие как паркинсонизм, миоклонус или дискинезия, присутствуют в сочетании с дистонией. Следует отметить, что о сочетании дистонии с немоторными признаками также встречается во многих случаях.

Комплексная дистония описывает синдромы, состоящие из дистонии в сочетании с другими неврологическими или системными проявлениями. Во многих из этих синдромов дистония может быть лишь противоречивым признаком или не самым заметным проявлением заболевания, и существует широкая фенотипическая вариабельность в отношении дистонии у отдельных пациентов. Эти синдромы включают, но не ограничиваются ими, ряд нейродегенеративных заболеваний, расстройств, приводящих к:

  • кальцификации мозга;
  • нарушениям метаболизма тяжелых металлов;
  • нейродегенерации с накоплением железа в мозге;
  • нарушений накопления липидов;
  • митохондриальным нарушениям;
  • органическим ацидуриям;
  • нарушениям метаболизма тиамина.

Например, при болезни Вильсона дистония проявляется в сочетании с неврологическими или психиатрическими особенностями, а также дисфункциональной печенью.

Хотя основное внимание в настоящей статье уделяется дистонии и дистоническим синдромам как таковым (т. е. изолированным комбинированным и сложным формам дистонии), следует отметить, что, когда дело доходит до простой частоты дистонических признаков независимо от основного состояния, дистония чаще всего встречается как клинический признак в других, более распространенные состояния, такие как болезнь Паркинсона, или как побочный эффект лекарств, используемых для лечения психических расстройств.

Этиология дистонии

Вторая ось классификации основана на этиологическом фоне дистонии.

Несмотря на то, что понимание этиологии дистонии развивалось с течением времени, для большинства форм она все еще не может быть полностью объяснена. С учетом новой информации, клинической, генетической и фундаментальной науки, классификация дистонии, основанная на этиологии, должна будет постоянно адаптироваться.

Термин «первичный», который использовался или все еще используется в качестве этиологической категории для генетически подтвержденной изолированной дистонии без других патологических проявлений, больше не предлагается.

Патологические проявления нервной системы при дистонии

Патологические проявления нервной системы при дистонии

В соответствии с его гетерогенностью и широким спектром, включающим как дегенеративные, так и (вероятно) не дегенеративные состояния, не существует единого анатомического описания дистонии. Несколько исследований показывают, что при изолированной дистонии нет явной макроскопической дегенерации или нарушений в головном мозге.

Это отличается от форм дистонии с нейродегенеративным типом, таких как DYT / PARK-TAF1 (Х-сцепленный паркинсонизм при дистонии).

С другой стороны, исследования нейровизуализации выявили более тонкие изменения в отношении толщины коры и различий в объеме серого вещества в областях коры, базальных ганглиях, таламусе, гиппокампе и миндалине при фокальной дистонии, а также для субталамической области ствола головного мозга (примиоклонус-дистония). Другие исследования выявили клеточные изменения при определенных формах дистонии, такие как нейронные включения в ядрах ствола головного мозга у пациентов с торсионной дистонией 1 типа, что указывает на нарушения на клеточном уровне.

Эти результаты все еще нуждаются в дальнейшем уточнении, как и для другого направления исследований, связывающих дистонию с дисфункцией мозжечка, основанной на потере клеток Пуркинье и отеке аксонов в мозжечке у пациентов, страдающих цервикальной дистонией.

С учетом дополнительных исследований, возможно, выявляющих клеточные изменения с более специфическим дефицитом, терминология патологических изменений должна быть пересмотрена и адаптирована в будущих классификациях дистонии. Тем не менее, идентификация дегенерации, будь то макроскопическая, микроскопическая или молекулярная, обеспечивает ценный дискриминатор для различных форм дистонии в отношении патологических отклонений. Согласно последнему консенсусному обновлению, считается, что у первой подгруппы наблюдается дегенерация с прогрессирующей аномалией, например, потерей нейронов. У второй группы наблюдаются статические поражения, либо непрогрессирующие аномалии, либо приобретенные поражения, а у третьей подгруппы нет признаков дегенерации или структурных поражений.

Наследственная дистония

Наследственные формы дистонии требуют подтвержденного генетического происхождения и снова могут быть разделены на несколько групп в соответствии с характером наследования:

Аутосомно-доминантная – несколько форм, таких как:

  • торсионная (DYT-TOR1A);
  • Х-сцепленный паркинсонизм при дистонии (DYT / PARK-GCH1);
  • DYT-THAP1 (синдром дистонии с ранним началом, с выраженным поражением оромандибулярной области и гортани в начале заболевания, которое обычно распространяется на конечности, становясь более генерализованным);
  • DYT-SGCE (аутосомно-доминантно наследуемое заболевание из-за гетерозиготной мутации в гене SGCE с отцовской экспрессией и сниженной пенетрантностью при материнской передаче);
  • DYT / PARK-ATP1A3 (широкий спектр клинических фенотипов, включая альтернирующую гемиплегию 2-го типа у детей, мозжечковую атаксию, арефлексию, атрофию зрительного нерва и синдром нейросенсорной тугоухости, дистонию-паркинсонизм с быстрым началом, а также многочисленные «неклассические» фенотипы).

Все они попадают в категорию аутосомно-доминантно наследуемой дистонии.

Аутосомно-рецессивная – эта подгруппа включает формы, такие как:

  • DYT-ATP7B, также известный как болезнь Вильсона;
  • NBIA / DYT-PANK2 или пантотенаткиназа-ассоциированная нейродегенерация;
  • NBIA / DYT / ПАРКа-PLA2G6 или PLA2G6-ассоциированная нейродегенерация.

Кроме того, в этой категории можно найти множественные нарушения обмена веществ.

Х-сцепленная рецессивная – эта подгруппа включает расстройства, такие как:

DYT / PARK-TAF1 (Х-сцепленный паркинсонизм);

DYT / CHOR-HPRT или синдром Леша-Найхана (увеличением синтеза мочевой кислоты);

DYT-TIMM8A, также известный как синдром Мора-Транебьерга (синдром глухоты-дистонии), которые все наследуются по Х-хромосоме.

Митохондриальная — наследуемые формы с мутациями в митохондриальном геноме, например, синдром Ли (подострая некротическая энцефаломиелопатия – наследственное нейрометаболическое расстройство, поражающее центральную нервную систему) или DYT-mt-ND6 (оптическая атрофия и дистония Лебера).

Примечательно, что большая часть рецессивных форм (аутосомных и Х-сцепленных), а также митохондриальных форм классифицируются как сложные формы дистонии, тогда как все изолированные дистонии с известной генетической причинностью наследуются аутосомно-доминантным образом.

Приобретенная дистония

Задокументировано несколько причинных факторов для приобретения дистонии:

  • перинатальная черепно-мозговая травма: дистонический церебральный паралич, дистония с отсроченным началом;
  • инфекция / воспаление: вирусный энцефалит, летаргический энцефалит, подострый склерозирующий панэнцефалит, инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), аутоиммунные причины, другие (туберкулез, сифилис и др.);
  • лекарства: леводопа и агонисты дофамина, нейролептики (препараты, блокирующие рецепторы дофамина), противосудорожные средства и блокаторы кальциевых каналов;
  • токсикация: марганец, кобальт, сероуглерод, цианид, метанол, дисульфирам и 3-нитропропионовая кислота;
  • сосудистые нарушения: ишемия, кровоизлияние и артериовенозная мальформация (включая аневризму);
  • неопластические факторы: опухоль головного мозга и паранеопластический энцефалит;
  • черепно-мозговая травма: травма головы, операция на головном мозге (включая стереотаксическую абляцию) и электротравма;
  • функциональные.

Дистония неизвестной этиологии

Дистонию с неизвестной причиной можно разделить на спорадические и семейные формы. В случае семейных форм, вероятно, существует генетический вклад. С открытием новых генов дистонии, таких как GNAL, ANO3, KCTD17 и KMT2B, эти подтипы теперь можно отнести к области наследственных форм дистонии.

Дополнительные замечания

Текущие классификации объединяют наиболее важные наблюдения, которые были сделаны в отношении дистонии. Тем не менее, не вся информация была включена или даже идентифицирована.

Важным моментом является постоянная адаптация любой схемы классификации в соответствии с самыми современными знаниями. Это также включает в себя активный обмен информацией между врачами, учеными, лицами, осуществляющими уход, и, что не менее важно, пациентами, поскольку они получают выгоду от максимально точного диагноза и точного прогноза своего расстройства. В качестве примера, недавние результаты выявили закономерности распространения симптомов при изолированной фокальной дистонии у взрослых.

Однако, даже зная о генетическом происхождении заболевания, индивидуальный прогноз может быть трудным, если не невозможным, из-за широкого фенотипического спектра, иногда даже внутри семей.

Тем не менее, на групповом уровне определенные закономерности в отношении распределения дистонических признаков по телу могут быть распознаны при сравнении различных моногенных форм дистонии.

Что касается трансляционной значимости, рекомендации по тестированию могут быть уточнены после выявления клинических паттернов. Во-первых, клиническая классификация может привести к более точному генетическому тестированию, во-вторых, конкретный диагноз может помочь определить характер прогрессирования и, в-третьих, может также позволить лучше прогнозировать реакцию на лечение, такое как глубокая стимуляция мозга, дофаминергические препараты и т.д. Таким образом, реакция на лечение может предложить еще один аспект классификации.

В дополнение к уже известным генетическим причинам дистонии, генетические факторы риска также могут играть роль в этиологии заболевания и могут стать важными для целей классификации в будущем. Из-за неоднородности дистонии и связанных с ней синдромов, а также ее общей редкости, на сегодняшний день не проводилось крупных исследований генетической ассоциации. В более определенных группах пациентов, то есть при изолированной дистонии, было проведено несколько исследований, почти исключительно на основе кандидатов, но убедительной ассоциации выявлено не было.

Генетические формы, хотя и имеют большое значение для моделирования заболеваний с использованием фундаментальных научных подходов, объясняют заболевание лишь в незначительной доле случаев.

У большинства пациентов не будет моногенного происхождения дистонии. Однако важно отметить, что существуют закономерности, связывающие вероятность генетического происхождения с определенными фенотипическими проявлениями. Например, более вероятно идентифицировать генетическую причину у пациентов с дистонией конечностей по сравнению с теми, кто страдает «черепной» формой. Не менее убедительным является наблюдение, что в целом дистонией страдает больше женщин, чем мужчин. Однако при анализе отдельных подгрупп дистонии возможен и обратный сценарий с избытком пострадавших мужчин при большинстве очаговых дистоний, специфичных для конкретной задачи, что подчеркивает еще плохо изученное влияние пола на развитие дистонии.

Заключение

Заключение

В заключение, все вышеупомянутые определения, термины и схемы классификации имеют огромное значение по трем причинам:

  • Они могут быть использованы для всестороннего и конкретного описания спектра признаков и соответствующей информации о любом пациенте (любом типе дистонии) для всех вовлеченных сторон, т. е. пациента, врачей, лиц, осуществляющих уход, а также генетиков, ученых.
  • Классификации позволяют выявлять определенные закономерности и, таким образом, облегчают постановку конкретного диагноза.
  • (Существующие классификации могут стать отправной точкой для будущих уточнений и дополнений, вытекающих из научных открытий в области клинических исследований, подходов фундаментальной науки и системной биологии, генетических анализов и разработки методов лечения.

В конечном счете, идентификация и интеграция всех этих частей «головоломки» приведет к лучшему пониманию дистонии и ухода за пациентами.

По материалам научной работы «Dystonia updates: definition, nomenclature, clinical classification, and etiology» (Karen Grütz, Christine Klein). Журнал — J Neural Transm (Vienna). 2021.

Игорь Лукьяненко

Врач-невролог, нейробиолог, аллерголог-иммунолог.

Оцените автора
История болезни.ру  - информация о заболеваниях
Добавить комментарий